MANIFEST dimulai pada tahun 2013 saat keluarga Stone: Ibu, Ayah, anak-anak mereka yang sudah dewasa Michaela (Melissa Roxburgh) dan Ben (Josh Dallas), istrinya Grace (Athena Karkanis), dan anak kembar mereka yang berusia 10 tahun Olive (Luna Blaise) dan Cal (Jack Messina), yang menderita leukemia. Sambil menunggu untuk naik ke penerbangan mereka dari Montego Bay kembali ke New York, Michaela, Ben, dan Cal menukar tiket mereka dan mengambil penerbangan berikutnya.
Penerbangan itu mengalami turbulensi yang intens dan kemudian dialihkan ke bandara lain untuk mendarat. Setelah di darat, pesawat bertemu dengan sekelompok agen federal yang memberi tahu penumpang dan awak bahwa mereka baru saja menyelesaikan penerbangan lima setengah tahun. Tak lama kemudian para penumpang mulai menyadari bahwa meski mereka belum menua sehari, waktu memang terus berjalan.
